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細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則

（試行）

一、前言

近年來，隨著干細(xì)胞治療、免疫細(xì)胞治療和基因編輯等基礎(chǔ)理論、技術(shù)手段和臨床醫(yī)療探索研究的不斷發(fā)展，細(xì)胞治療產(chǎn)品為一些嚴(yán)重及難治性疾病提供了新的治療思路與方法。為規(guī)范和指導(dǎo)這類產(chǎn)品按照藥品管理規(guī)范進(jìn)行研究、開發(fā)與評(píng)價(jià)，制定本指導(dǎo)原則。由于細(xì)胞治療類產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展迅速且產(chǎn)品差異性較大，本原則主要是基于目前的認(rèn)知，提出涉及細(xì)胞治療產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的一般技術(shù)要求。隨著技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知的提升和經(jīng)驗(yàn)的積累，將逐步完善、細(xì)化與修訂不同細(xì)胞類別產(chǎn)品的具體技術(shù)要求。由于本指導(dǎo)原則涵蓋多種細(xì)胞類型的產(chǎn)品，技術(shù)要求的適用性還應(yīng)當(dāng)采用具體問題具體分析的原則。

二、范圍

本指導(dǎo)原則所述的細(xì)胞治療產(chǎn)品是指用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗(yàn)過程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的人體來源的活細(xì)胞產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不適用于輸血用的血液成分，已有規(guī)定的、未經(jīng)體外處理的造血干細(xì)胞移植，生殖相關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

三、風(fēng)險(xiǎn)控制

由于細(xì)胞治療產(chǎn)品種類多、差異大、性質(zhì)復(fù)雜多變、研究進(jìn)展快、技術(shù)更新迅速、風(fēng)險(xiǎn)程度不同，因此，對(duì)于不同類型產(chǎn)品，可基于風(fēng)險(xiǎn)特征和專項(xiàng)控制措施，采用適合其產(chǎn)品的特有技術(shù)。

細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于細(xì)胞的來源、類型、性質(zhì)、功能、生產(chǎn)工藝、非細(xì)胞成分、非目的細(xì)胞群體、全生產(chǎn)過程中的污染和/或交叉污染的防控，以及具體治療途徑及用途等。不同細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備及使用過程可能會(huì)給患者帶來不同程度的風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)制訂相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案。從細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)初始，應(yīng)根據(jù)已有認(rèn)識(shí)及其預(yù)期用途進(jìn)行全面分析，并應(yīng)在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)不斷地收集和更新數(shù)據(jù)，明確和防范風(fēng)險(xiǎn)。

在評(píng)估產(chǎn)品的整體風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮各種因素對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的影響，比如細(xì)胞的來源，細(xì)胞的操作程度，細(xì)胞的增殖、分化、遷移能力，細(xì)胞體外暴露于特定培養(yǎng)物質(zhì)時(shí)間、細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間、細(xì)胞存活情況和細(xì)胞代次，非細(xì)胞成分的毒性作用，物理性及化學(xué)性處理或基因修飾/改造對(duì)細(xì)胞特性的改變程度，細(xì)胞和生物活性分子或結(jié)構(gòu)材料組成的組合產(chǎn)品，激活免疫應(yīng)答的能力，免疫識(shí)別的交叉反應(yīng)，使用方式以及對(duì)受者的預(yù)處理，類似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)或相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的可用性等多方面因素。

在細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)中，應(yīng)不斷綜合各種風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析評(píng)估，特別是應(yīng)將綜合風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果用于：確定與產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素；確定在非臨床和臨床應(yīng)用中所需數(shù)據(jù)的范圍和重點(diǎn)；確定風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的過程等。

細(xì)胞治療產(chǎn)品中的細(xì)胞來源、獲取和操作過程應(yīng)當(dāng)符合倫理。生產(chǎn)者應(yīng)建立“知情與保密”管理體系，一方面讓供者充分了解細(xì)胞的用途和使用情況，另一方面讓供者的個(gè)人信息得到充分的保護(hù)。對(duì)于制備過程中不合格及臨床試驗(yàn)剩余的細(xì)胞治療產(chǎn)品或供體細(xì)胞，必須采用妥善、合法并符合倫理和生物環(huán)境安全性相關(guān)要求的處理方式。

細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)者應(yīng)建立產(chǎn)品可追溯的管理體系，以確保產(chǎn)品從供者到受者全過程的可追溯性。需列出供者—產(chǎn)品—受者鏈，或自體產(chǎn)品—受者鏈，需規(guī)范和監(jiān)控生產(chǎn)操作過程，嚴(yán)格防控不同供者樣品（或不同批次樣品）的混淆。

四、藥學(xué)研究

（一）一般原則

由于細(xì)胞本身具備體內(nèi)生存、自主增殖或/和分化的能力，其藥學(xué)研究和質(zhì)量控制應(yīng)充分考慮以上基本特征，同時(shí)細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)符合藥品質(zhì)量管理的一般要求，臨床用樣品的生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的基本原則和相關(guān)要求。生產(chǎn)過程中應(yīng)特別關(guān)注人員、環(huán)境、設(shè)備等要求。細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)建立全過程控制體系，生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的工藝驗(yàn)證并建立清晰的關(guān)鍵控制點(diǎn)；應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)用材料的質(zhì)量并建立生產(chǎn)線清場(chǎng)的操作規(guī)范，避免生產(chǎn)用原材料和生產(chǎn)操作過程中可能引入的外源性污染或交叉污染；應(yīng)制訂有效的隔離措施，防止不同供者來源制品或不同批次產(chǎn)品的混淆。

研究者需根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)綜合評(píng)估供者細(xì)胞應(yīng)用的合理性。一般情況下，采集前應(yīng)對(duì)供者進(jìn)行篩查，包括健康狀況的全面檢查（如一般信息、既往病史和家族性遺傳病等）、病原微生物的感染篩查和在危險(xiǎn)疫區(qū)停留情況的調(diào)查等。

（二）生產(chǎn)用材料

生產(chǎn)用材料是指用于制備細(xì)胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，包括細(xì)胞、培養(yǎng)基、細(xì)胞因子、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)和輔料等。生產(chǎn)用材料直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量，因此研究者應(yīng)建立良好、規(guī)范的生產(chǎn)用材料的質(zhì)量管理體系，包括使用風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)用材料的供應(yīng)商的審計(jì)和制訂質(zhì)量放行檢測(cè)機(jī)制等工作程序。

1.細(xì)胞

1.1供者細(xì)胞

供者細(xì)胞來源應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)的法律法規(guī)和倫理的要求，供者細(xì)胞的獲取、運(yùn)輸、分選、檢驗(yàn)或保存等操作步驟應(yīng)經(jīng)過研究和驗(yàn)證，并在此基礎(chǔ)上制訂明確的規(guī)范和要求，比如供者細(xì)胞的特征、培養(yǎng)情況、代次、生長(zhǎng)特性、保存狀態(tài)、保存條件以及檢驗(yàn)情況等。原則上，對(duì)于適合于建立細(xì)胞庫(kù)的供者細(xì)胞應(yīng)建立細(xì)胞庫(kù)進(jìn)行保存和生產(chǎn)。細(xì)胞庫(kù)的層級(jí)可根據(jù)細(xì)胞自身特性、生產(chǎn)情況和臨床應(yīng)用情況綜合考慮；并應(yīng)建立細(xì)胞庫(kù)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)應(yīng)滿足安全性、質(zhì)量可控性和/或有效性的基本要求。

1.2生產(chǎn)過程細(xì)胞

生產(chǎn)過程細(xì)胞，如生產(chǎn)病毒用細(xì)胞，原則上應(yīng)該符合來源和歷史培養(yǎng)情況清楚、安全性風(fēng)險(xiǎn)可控、符合生產(chǎn)技術(shù)的需要和建立細(xì)胞庫(kù)管理的基本原則。

2.其他生產(chǎn)用材料

2.1原材料

生產(chǎn)用原材料的來源、組成、用途、用量和質(zhì)量控制等情況應(yīng)明確并合理。選擇原材料時(shí)應(yīng)考慮其使用的必要性、合理性和安全性，比如可能導(dǎo)致細(xì)胞突變或存在致敏可能性的非預(yù)期影響等，并應(yīng)開展工藝去除效果驗(yàn)證和安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)對(duì)其殘留量進(jìn)行放行檢測(cè)。應(yīng)盡量采用已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于人體的或符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的原材料。生物來源的原材料，應(yīng)進(jìn)行全面的外源因子檢測(cè)，并應(yīng)考慮到技術(shù)發(fā)展對(duì)新型外源因子的認(rèn)知。自體使用產(chǎn)品應(yīng)嚴(yán)格防止可能存在的外源因子傳播的風(fēng)險(xiǎn)。

細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的篩查試劑盒、分選試劑或材料、細(xì)胞分離或活化用抗體或磁珠、培養(yǎng)基、培養(yǎng)過程的添加物和與產(chǎn)品或中間樣品接觸的生產(chǎn)設(shè)備或材料等應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的篩選和適用性的評(píng)估，應(yīng)關(guān)注感染性病原微生物和免疫原性等安全性風(fēng)險(xiǎn)，建議盡量使用經(jīng)監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)的產(chǎn)品，否則建議使用適合產(chǎn)品的高質(zhì)量級(jí)別的產(chǎn)品。細(xì)胞培養(yǎng)過程中，應(yīng)盡量避免使用動(dòng)物或人來源的物質(zhì)，比如應(yīng)盡量避免血清的使用，若必須使用血清，需要提供相關(guān)的研究資料說明使用的必要性和合理性；嚴(yán)禁使用疫病流行區(qū)來源的動(dòng)物血清；不得使用未經(jīng)過安全性驗(yàn)證的血清。

對(duì)于需要經(jīng)過基因修飾/改造的產(chǎn)品，應(yīng)明確基因修飾/改造過程中采用的基因物質(zhì)材料的來源、組成和質(zhì)量控制情況，具體要求可參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則和/或文件。由于基因修飾/改造用物質(zhì)可作為終產(chǎn)品的物質(zhì)組成，因此應(yīng)符合藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。

2.2輔料

細(xì)胞治療產(chǎn)品中輔料的使用、用量和質(zhì)量情況應(yīng)加以研究和驗(yàn)證，證明其使用的必要性、安全性和合理性。宜優(yōu)選經(jīng)批準(zhǔn)可用于人體的輔料，否則需要開展全面的研究與評(píng)估。對(duì)于新型的輔料應(yīng)開展適當(dāng)?shù)姆桥R床安全性研究。

（三）制備工藝與過程控制

細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備工藝指從供者獲得供者細(xì)胞到細(xì)胞成品輸入到受者體內(nèi)的一系列體外操作的過程。研究者應(yīng)進(jìn)行工藝的研究與驗(yàn)證，證明工藝的可行性和穩(wěn)健性。生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)避免細(xì)胞發(fā)生非預(yù)期的或異常的變化，并滿足去除相關(guān)雜質(zhì)的要求；需建立規(guī)范的工藝操作步驟、工藝控制參數(shù)、內(nèi)控指標(biāo)和廢棄標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)生產(chǎn)的全過程進(jìn)行監(jiān)控。研究者應(yīng)不斷優(yōu)化制備工藝，減少物理、化學(xué)或生物學(xué)作用對(duì)細(xì)胞的特性產(chǎn)生非預(yù)期的影響，以及減少雜質(zhì)的引入，比如蛋白酶、核酸酶、選擇性的抑制劑的使用等。建議盡量采用連續(xù)的制備工藝，如果生產(chǎn)過程中有不連續(xù)生產(chǎn)的情況時(shí)，應(yīng)對(duì)細(xì)胞的保存條件和時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證。建議盡量采用封閉的或半封閉的制備工藝，以減少污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

生產(chǎn)工藝全過程的監(jiān)控包括生產(chǎn)工藝參數(shù)的監(jiān)測(cè)和過程控制指標(biāo)的達(dá)成等。研究者應(yīng)在對(duì)整體工藝的理解和對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品的累積經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，明確過程控制中關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟、制訂敏感參數(shù)的限定范圍，以避免工藝發(fā)生偏移。必要時(shí)，還可以對(duì)制備過程中的細(xì)胞進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控，過程中的質(zhì)量監(jiān)控與細(xì)胞放行檢測(cè)相互結(jié)合與互補(bǔ)，以達(dá)到對(duì)整體工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。例如，細(xì)胞在體外需要進(jìn)行基因修飾/改造時(shí)，需要關(guān)注基因物質(zhì)的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、基因進(jìn)入細(xì)胞后的整合情況、細(xì)胞的表型和基因型、目的基因的遺傳穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)導(dǎo)用基因物質(zhì)的殘留量，以及病毒復(fù)制能力回復(fù)突變等；細(xì)胞在體外進(jìn)行誘導(dǎo)分化時(shí)，需要關(guān)注細(xì)胞的分化情況、細(xì)胞生長(zhǎng)特性（如惡性轉(zhuǎn)化等）、細(xì)胞的表型和/或基因型、誘導(dǎo)物質(zhì)的殘留情況等。

產(chǎn)品的劑型、制劑處方和處方工藝，應(yīng)根據(jù)臨床用藥要求和產(chǎn)品自身的穩(wěn)定性情況而定。有些細(xì)胞治療產(chǎn)品在給藥前需經(jīng)過產(chǎn)品成分物理狀態(tài)的轉(zhuǎn)變、容器的轉(zhuǎn)換、過濾與清洗、與其他結(jié)構(gòu)材料的聯(lián)合，以及調(diào)整給藥劑量等操作步驟，這些工藝步驟的確定也應(yīng)該經(jīng)過研究與驗(yàn)證，并在實(shí)際應(yīng)用中嚴(yán)格執(zhí)行。

（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量控制

1.質(zhì)量研究

細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量研究應(yīng)選擇有代表性的生產(chǎn)批次和合適的生產(chǎn)階段樣品（如初始分離的細(xì)胞、制備過程中細(xì)胞或成品等）進(jìn)行研究。質(zhì)量研究應(yīng)涵蓋細(xì)胞特性分析、功能性分析、純度分析和安全性分析等方面，并且根據(jù)產(chǎn)品的自身特性可再增加其他相關(guān)的研究項(xiàng)目。

細(xì)胞特性研究應(yīng)根據(jù)不同類型細(xì)胞的特征進(jìn)行研究，如細(xì)胞鑒定（基因型、表型等）、分化潛能研究、表面標(biāo)志物的表達(dá)、生物學(xué)活性、對(duì)外源性刺激的應(yīng)答和表達(dá)產(chǎn)物的定性與定量的研究等方面。對(duì)于預(yù)期產(chǎn)品為多種不同類型或不同基因型/表型細(xì)胞所組成的混合物時(shí)，建議對(duì)細(xì)胞的混合特性進(jìn)行鑒定研究和定量質(zhì)控。

功能性分析方面，應(yīng)針對(duì)細(xì)胞的性質(zhì)、特點(diǎn)和預(yù)期用途等，建立功能性研究的方法，并用于研究與分析。研究中應(yīng)考慮到產(chǎn)品的作用機(jī)制（比如細(xì)胞直接作用、細(xì)胞分泌因子作用或是其他），結(jié)合臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥或其他可替代的指標(biāo)建立合理、有效的生物學(xué)效力檢測(cè)的方法。

細(xì)胞純度方面，建議檢測(cè)活細(xì)胞百分含量、亞細(xì)胞類別百分含量等；如果細(xì)胞進(jìn)行了基因修飾/改造或分化誘導(dǎo)，建議檢測(cè)功能性細(xì)胞的比率。建議根據(jù)臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)情況考慮對(duì)其他非目的細(xì)胞群體進(jìn)行定性和定量的研究與/或質(zhì)量控制。

安全性相關(guān)的研究應(yīng)根據(jù)細(xì)胞來源和制備工藝過程的特點(diǎn)考慮，可選擇針對(duì)外源性因子、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性、成瘤性和致瘤性、相關(guān)雜質(zhì)、病毒載體回復(fù)突變等方面開展研究。相關(guān)雜質(zhì)研究中應(yīng)包括工藝中引入的雜質(zhì)（如蛋白酶、分化誘導(dǎo)試劑、病毒載體、微珠等）和產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)（如細(xì)胞非預(yù)期表達(dá)的產(chǎn)物、死細(xì)胞殘余和其他可能的生物降解產(chǎn)物等）。

2.質(zhì)量控制

研究者需建立細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略。建議采用中間樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)和終產(chǎn)品放行檢驗(yàn)相結(jié)合的機(jī)制。檢定項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)建立在產(chǎn)品質(zhì)量研究以及對(duì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程充分理解的基礎(chǔ)之上，同時(shí)兼顧產(chǎn)品的特性和當(dāng)下的科學(xué)認(rèn)知與共識(shí)。隨著研究的不斷深入（如從臨床前階段進(jìn)行至臨床階段），工藝相關(guān)信息應(yīng)逐漸獲得累積，檢驗(yàn)方法應(yīng)逐步完善，以適應(yīng)各階段的質(zhì)量控制要求，建議確證性臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量控制與商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)控要求保持一致。質(zhì)量控制一般應(yīng)考慮鑒別、生物學(xué)效力、純度、雜質(zhì)、細(xì)胞數(shù)量（活細(xì)胞數(shù)、功能細(xì)胞數(shù)等）和一般檢測(cè)（如無菌、支原體、內(nèi)毒素、外觀、除細(xì)胞之外的其他外源性異物等）等。驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)以臨床前研究批次、臨床研究批次和驗(yàn)證批次中檢測(cè)獲得的數(shù)據(jù)，以及其他相關(guān)數(shù)據(jù)（如經(jīng)驗(yàn)、文獻(xiàn)報(bào)道和穩(wěn)定性研究等）確定。

當(dāng)放行檢驗(yàn)受到時(shí)間限制時(shí)，可考慮加強(qiáng)工藝過程中的樣品質(zhì)量監(jiān)控，將過程控制與放行檢驗(yàn)相結(jié)合，通過過程控制簡(jiǎn)化放行檢驗(yàn)。以上操作應(yīng)經(jīng)過研究與驗(yàn)證，并附有相應(yīng)的操作規(guī)范。建議盡量在產(chǎn)品臨床應(yīng)用前完成全部放行檢驗(yàn)，當(dāng)有些放行檢驗(yàn)結(jié)果可能后置時(shí)，應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的非預(yù)期檢驗(yàn)結(jié)果制訂處置方案。為對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行回顧性分析或進(jìn)一步分析，建議研究者根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)，并參照《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》中的要求進(jìn)行留樣備查。

一些細(xì)胞治療產(chǎn)品在給藥前還需經(jīng)過一系列操作步驟，研究開發(fā)時(shí)應(yīng)開展模擬給藥過程的相關(guān)研究。如果該操作在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，產(chǎn)品生產(chǎn)者應(yīng)明確操作步驟和注意事項(xiàng)，以指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)工作者正確操作使用。建議在給藥前完成操作后對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量核準(zhǔn)，如細(xì)胞形態(tài)、活細(xì)胞數(shù)及比率、顏色、除細(xì)胞之外的其他外源性異物等，以及操作步驟的復(fù)核和標(biāo)簽核對(duì)等。

放行檢驗(yàn)用方法應(yīng)經(jīng)過研究與驗(yàn)證，特別是對(duì)于建立的新方法應(yīng)進(jìn)行全面的驗(yàn)證，對(duì)于藥典中收錄的方法應(yīng)進(jìn)行適用性的驗(yàn)證。對(duì)于有效期短和樣本量小的產(chǎn)品，可采用快速、微量的新型檢測(cè)方法。研究者應(yīng)對(duì)新型檢驗(yàn)方法與傳統(tǒng)檢測(cè)方法進(jìn)行比較和評(píng)估，必要時(shí)，在產(chǎn)品放行檢驗(yàn)時(shí)可以采用兩種檢驗(yàn)方法進(jìn)行相互驗(yàn)證。

（五）穩(wěn)定性研究

細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)建議采用連續(xù)的工藝，對(duì)于生產(chǎn)過程中需要臨時(shí)保存的樣品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以支持其保存條件與存放期。細(xì)胞治療產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的基本原則可參照一般生物制品穩(wěn)定性研究的要求，并根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)、臨床用藥的需求，以及保存、包裝和運(yùn)輸?shù)那闆r設(shè)計(jì)合理的研究方案。應(yīng)采用具有代表性的細(xì)胞樣本和存儲(chǔ)條件開展研究。其中，需要特別關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品的運(yùn)輸穩(wěn)定性研究和使用過程中的穩(wěn)定性研究等，應(yīng)開展研究證明在擬定的存儲(chǔ)條件下，細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量不會(huì)受到運(yùn)輸、使用中或其他外界條件的影響。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)和存儲(chǔ)條件等方面，合理地設(shè)計(jì)穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目和檢測(cè)指標(biāo)，例如，冷凍儲(chǔ)存的樣品或產(chǎn)品一般應(yīng)模擬使用情形（如細(xì)胞復(fù)蘇過程）開展必要的凍融研究?？疾祉?xiàng)目建議涵蓋生物學(xué)效力、細(xì)胞純度、細(xì)胞特性、活細(xì)胞數(shù)及比率、功能細(xì)胞數(shù)和安全性相關(guān)的內(nèi)容等。

（六）容器和密閉系統(tǒng)

為避免由于存儲(chǔ)而導(dǎo)致的產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生非預(yù)期變化，研究者應(yīng)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的樣品和/或成品保存用的包裝容器和密閉系統(tǒng)進(jìn)行安全性評(píng)估和相容性研究，以說明其使用的合理性，例如密封性研究、冷凍儲(chǔ)存適應(yīng)性研究等。

細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中可能涉及樣品與容器短暫直接接觸的步驟，如采集的組織或細(xì)胞、制備過程中的細(xì)胞、成品回輸?shù)炔襟E，研究者應(yīng)對(duì)使用的容器進(jìn)行安全性評(píng)估或接觸的相容性研究等。

對(duì)于運(yùn)輸用的次級(jí)包裝容器（非直接接觸細(xì)胞）或材料也應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，如對(duì)其遮光性、密封性和抗擊機(jī)械壓力等方面進(jìn)行研究和驗(yàn)證。

五、非臨床研究

（一）一般原則

1.研究評(píng)價(jià)內(nèi)容

由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)組成及作用機(jī)制與小分子藥物、大分子生物藥物不同，所以傳統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)的非臨床研究評(píng)價(jià)方法可能不完全適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品。細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評(píng)價(jià)內(nèi)容取決于細(xì)胞類型及臨床用途，與細(xì)胞來源、種類、生產(chǎn)過程、基因修飾/改造、處方中非細(xì)胞成分等因素密切相關(guān)，還與研發(fā)計(jì)劃及相應(yīng)的臨床試驗(yàn)方案有關(guān)。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品種類繁多，不同產(chǎn)品其治療原理、體內(nèi)生物學(xué)行為、臨床應(yīng)用存在差別和不確定性，因此，對(duì)不同產(chǎn)品的研究評(píng)價(jià)應(yīng)遵循“具體情況具體分析”的原則；同時(shí)，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）頒布的《生物技術(shù)藥品的非臨床安全性評(píng)價(jià)指南》（S6）可為細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床研究評(píng)價(jià)提供參考。

2.受試物要求

非臨床研究評(píng)價(jià)試驗(yàn)應(yīng)盡可能使用擬用于臨床試驗(yàn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品；用于進(jìn)行非臨床試驗(yàn)的受試物，其生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制應(yīng)與擬用于臨床試驗(yàn)的受試物一致（如果不一致應(yīng)給予說明，并評(píng)估其對(duì)預(yù)測(cè)人體反應(yīng)的影響）。

（1）人源的細(xì)胞治療受試物參考本指導(dǎo)原則的藥學(xué)要求；

（2）如果由于相關(guān)動(dòng)物選擇的限制，可考慮使用動(dòng)物源

替代品進(jìn)行非臨床研究評(píng)價(jià)；動(dòng)物源替代品應(yīng)與人源的細(xì)胞治療受試物的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)盡可能相似，并提供必要的比較數(shù)據(jù)以確認(rèn)替代品的質(zhì)量屬性?？煽紤]如下對(duì)比：

①組織或樣本獲取的程序；

②細(xì)胞識(shí)別、分離、擴(kuò)增以及體外培養(yǎng)程序；

③細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)（例如細(xì)胞倍增時(shí)間、細(xì)胞生長(zhǎng)曲線、細(xì)胞增殖高峰時(shí)間）；

④表型和功能特性（比如生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的分泌，細(xì)胞群體特異性表型/基因型標(biāo)志）；

⑤終產(chǎn)品配方/細(xì)胞支架種植方式（如果有）；

⑥終產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件及細(xì)胞活力；

⑦動(dòng)物替代細(xì)胞作用方式與終產(chǎn)品細(xì)胞作用方式的異同。

非臨床試驗(yàn)受試物和臨床用樣品的異同均應(yīng)在新藥申報(bào)時(shí)予以說明。

3.動(dòng)物種屬選擇

非臨床研究評(píng)價(jià)應(yīng)選擇合適種屬的動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，所選動(dòng)物對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的生物反應(yīng)與預(yù)期人體反應(yīng)接近或相似。動(dòng)物模型選擇需考慮以下幾個(gè)方面：

（1）生理學(xué)和解剖學(xué)與人類具有可比性；

（2）對(duì)人體細(xì)胞產(chǎn)品或攜帶人類轉(zhuǎn)基因的細(xì)胞產(chǎn)品的免疫耐受性；

（3）臨床給藥系統(tǒng)/流程的可行性，轉(zhuǎn)運(yùn)特定劑量的細(xì)胞到治療靶點(diǎn)的可行性；

（4）免疫缺陷動(dòng)物的適用性，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期安全性評(píng)估的可行性。

免疫功能正常的動(dòng)物給予人源細(xì)胞時(shí)可能出現(xiàn)免疫應(yīng)答反應(yīng)，此種情況下，可考慮采用以下模型開展非臨床研究：

①給予免疫抑制劑于具有免疫能力的動(dòng)物；

②遺傳性免疫缺陷動(dòng)物；

③人源化動(dòng)物；

④在免疫豁免部位給藥；

⑤或者以上形式的組合。

某些情況下，也可采用動(dòng)物源替代品進(jìn)行評(píng)價(jià)。

鑒于細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性，如產(chǎn)品效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、在體內(nèi)持續(xù)存在、在細(xì)胞治療產(chǎn)品與疾病環(huán)境間復(fù)雜的作用機(jī)制、侵入性的給藥途徑等，也可考慮采用疾病動(dòng)物模型進(jìn)行非臨床研究。

4.給藥方式（途徑）

非臨床研究評(píng)價(jià)中，細(xì)胞治療產(chǎn)品的給藥方式應(yīng)能最大程度模擬臨床擬用給藥方式。如果在動(dòng)物試驗(yàn)中無法模擬臨床給藥方式，臨床前研究中需明確替代的給藥方式/方法，并闡明其科學(xué)性和合理性。

當(dāng)使用特殊的給藥裝置給藥時(shí)，非臨床試驗(yàn)采用的給藥裝置系統(tǒng)應(yīng)與臨床一致。

5.受試物分析

應(yīng)提供受試物分析數(shù)據(jù)。

細(xì)胞治療產(chǎn)品在給藥前可能還需經(jīng)過一系列操作步驟，在完成操作后需對(duì)受試物進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括細(xì)胞形態(tài)、總活細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞存活率、顏色、除細(xì)胞之外的其他外源性異物等。

（二）藥效學(xué)研究

藥效學(xué)研究應(yīng)采用可靠的方法驗(yàn)證細(xì)胞治療產(chǎn)品的基本治療機(jī)理，確定生物學(xué)效應(yīng)標(biāo)志物。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用機(jī)制、疾病周期長(zhǎng)短以及給藥方式等因素，結(jié)合細(xì)胞治療產(chǎn)品的特性和存活時(shí)間。建議采用相關(guān)的體外和體內(nèi)模型完成細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥效學(xué)研究。

（三）藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)能闡明細(xì)胞的體內(nèi)過程以及伴隨的生物學(xué)行為，應(yīng)根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品類型和特點(diǎn)選擇合適的動(dòng)物模型，一般考慮雌雄各半。根據(jù)研究目的及檢測(cè)指標(biāo)的臨床價(jià)值，建立合適的生物分析方法并對(duì)方法進(jìn)行必要的驗(yàn)證。藥代動(dòng)力學(xué)研究要關(guān)注目標(biāo)細(xì)胞在體內(nèi)的增殖、生物分子的表達(dá)和/或分泌，以及與宿主組織的相互作用；相互作用還包括細(xì)胞治療產(chǎn)品的非細(xì)胞成分（輔料成分）及分泌的生物活性分子引起的相關(guān)組織反應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容包括但不僅限于以下方面：

1.細(xì)胞的分布、遷移、歸巢

應(yīng)采用一種或多種合適的細(xì)胞追蹤方法評(píng)價(jià)細(xì)胞產(chǎn)品的分布、遷移、歸巢及其存續(xù)和消亡特性，并闡述方法的科學(xué)性。細(xì)胞治療產(chǎn)品的分布及存續(xù)時(shí)間是影響細(xì)胞治療產(chǎn)品有效性和安全性的最重要因素，應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，必要時(shí)觀察直至這些細(xì)胞的消失或功能喪失。可選擇的技術(shù)方法有影像技術(shù)、PCR技術(shù)、免疫組化技術(shù)等，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要考慮技術(shù)方法的適用性和優(yōu)缺點(diǎn)。

2.細(xì)胞分化

細(xì)胞在分布、遷移和歸巢后進(jìn)一步分化為功能細(xì)胞發(fā)揮其治療作用或功能衰退；對(duì)于細(xì)胞產(chǎn)品分化的程度及其后果（功能化或去功能化、安全參數(shù)），可應(yīng)用體外方法和動(dòng)物體內(nèi)方法進(jìn)行定量或定性評(píng)價(jià)研究。

3.對(duì)于經(jīng)基因修飾/改造操作的人源細(xì)胞的特殊考慮

對(duì)于基因修飾/改造的細(xì)胞，除上述要求外，還需對(duì)目的基因的存在、表達(dá)、以及表達(dá)產(chǎn)物的生物學(xué)作用進(jìn)行必要的研究，以體現(xiàn)基因修飾/改造的體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)。

（四）安全性研究評(píng)價(jià)

1.GLP遵從性要求

細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性研究評(píng)價(jià)應(yīng)遵從《藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）。對(duì)于某些在非GLP狀況下開展的研究或檢測(cè)，應(yīng)予說明并評(píng)估非GLP對(duì)試驗(yàn)結(jié)果可靠性、完整性及對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品總體安全性評(píng)價(jià)的影響。

2.安全藥理學(xué)試驗(yàn)

細(xì)胞在體內(nèi)分泌的活性物質(zhì)可能會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的功能等產(chǎn)生影響；細(xì)胞本身分布或植入于重要器官，細(xì)胞治療產(chǎn)品的處方成分等也可能影響器官功能。因此，對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)考慮進(jìn)行安全藥理試驗(yàn)。如果在毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)補(bǔ)充開展有關(guān)安全藥理試驗(yàn)。

3.單次給藥毒性試驗(yàn)

單次給藥毒性試驗(yàn)可獲得劑量與全身和/或局部毒性之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，有助于了解其毒性靶器官，也可為重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供一定的參考。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品能夠長(zhǎng)時(shí)間地發(fā)揮功能或誘導(dǎo)長(zhǎng)期效應(yīng)，因此單次給藥的觀察時(shí)間應(yīng)考慮細(xì)胞或者細(xì)胞效應(yīng)的存續(xù)時(shí)間，一般應(yīng)長(zhǎng)于單次給藥毒性試驗(yàn)常規(guī)的觀察時(shí)間。

4.重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)包含常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)研究的基本要素，并結(jié)合細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性來設(shè)計(jì)，以期獲得盡可能多的安全性信息。

動(dòng)物種屬選擇：根據(jù)產(chǎn)品的不同特性，采用能夠?qū)?xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)生生物學(xué)活性的動(dòng)物種屬進(jìn)行重復(fù)給藥毒性研究。一般情況下應(yīng)采用雌雄動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。如無相關(guān)種屬可開展非臨床研究時(shí)，非相關(guān)種屬的動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝過程、全處方的安全性及非靶效應(yīng)也可能具有價(jià)值。

劑量組設(shè)計(jì)：參考“《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》”，需設(shè)計(jì)多個(gè)劑量水平、包含臨床擬用劑量范圍和最大可行劑量，并結(jié)合處方組成及生產(chǎn)工藝，設(shè)置合適的對(duì)照組。

觀察指標(biāo)：除常規(guī)觀察指標(biāo)外，需結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，選擇合適的觀察指標(biāo)，盡可能包括形態(tài)學(xué)與功能學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，如行為學(xué)檢測(cè)、神經(jīng)功能測(cè)試、心功能評(píng)價(jià)、眼科檢查、異常/異位增生性病變（如增生、腫瘤）、生物標(biāo)志物、生物活性分子的分泌、免疫反應(yīng)以及與宿主組織的相互作用等。

5.免疫原性和免疫毒性試驗(yàn)

細(xì)胞治療產(chǎn)品或細(xì)胞分泌產(chǎn)物需要研究其潛在的免疫原性，免疫原性研究可參考最新版技術(shù)研究指導(dǎo)原則；此外，還需關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫毒性。

6.致瘤性/致癌性試驗(yàn)

細(xì)胞治療產(chǎn)品的致瘤性/致癌性風(fēng)險(xiǎn)取決于產(chǎn)品中不同細(xì)胞的分化狀態(tài)、生產(chǎn)過程中采用的細(xì)胞培養(yǎng)方式引起的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)改變、基因修飾/改造細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因表達(dá)（例如多種生長(zhǎng)因子）、誘導(dǎo)或增強(qiáng)宿主體內(nèi)形成腫瘤的可能性以及目標(biāo)患者人群等，需要根據(jù)以上特點(diǎn)進(jìn)行綜合考慮。

目前，如何選擇致瘤性/致癌性研究的動(dòng)物模型尚未達(dá)成科學(xué)共識(shí)。致瘤性/致癌性試驗(yàn)應(yīng)采用臨床擬用產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)。致瘤性/致癌性試驗(yàn)需確保細(xì)胞可在體內(nèi)長(zhǎng)期存活以考察是否有潛在腫瘤形成。試驗(yàn)設(shè)計(jì)需注意以下方面：（1）合適的對(duì)照組（例如陽(yáng)性對(duì)照、空白對(duì)照）；（2）每組需有足夠的動(dòng)物數(shù)量，使腫瘤發(fā)生率的分析滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；（3）需包含最大可行劑量；（4）受試物應(yīng)到達(dá)擬定的臨床治療部位；（5）足夠長(zhǎng)的試驗(yàn)周期。

由于免疫排斥反應(yīng)，人源細(xì)胞治療產(chǎn)品的致瘤性/致癌性試驗(yàn)可考慮使用免疫缺陷的嚙齒類動(dòng)物模型進(jìn)行。

7.生殖毒性試驗(yàn)

細(xì)胞治療產(chǎn)品的生殖和發(fā)育毒性評(píng)價(jià)主要是取決于產(chǎn)品的特性、臨床適應(yīng)癥以及臨床擬用人群，應(yīng)根據(jù)具體情況具體分析。

8.遺傳毒性試驗(yàn)

對(duì)于人源的細(xì)胞治療產(chǎn)品，如果該產(chǎn)品與DNA或其他遺傳物質(zhì)存在直接的相互作用，需進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)。

9.特殊安全性試驗(yàn)

根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)與臨床應(yīng)用情況，應(yīng)考慮對(duì)局部耐受性、組織兼容性及對(duì)所分泌物質(zhì)的耐受性進(jìn)行評(píng)估。

10.其他毒性試驗(yàn)

對(duì)于采用基因修飾/改造的細(xì)胞治療產(chǎn)品，需關(guān)注有復(fù)制能力的病毒的產(chǎn)生和插入突變，特別是致癌基因的活化等特性帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。具體要求可參見相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)文件。

六、臨床研究

當(dāng)細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段時(shí)，應(yīng)遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的要求。臨床試驗(yàn)的研究?jī)?nèi)容原則上應(yīng)包括臨床安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效學(xué)研究、劑量探索研究和確證性臨床試驗(yàn)等。根據(jù)不同細(xì)胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)品性質(zhì)，可酌情調(diào)整具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

鑒于細(xì)胞治療產(chǎn)品特殊的生物學(xué)特性，在臨床試驗(yàn)研究中，需要采取不同于其他藥物的臨床試驗(yàn)整體策略。為了獲得預(yù)期治療效果，細(xì)胞治療產(chǎn)品可能需要通過特定的手術(shù)措施、給藥方法或聯(lián)合治療策略來進(jìn)行給藥。因此，在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中應(yīng)一并考慮。

細(xì)胞治療產(chǎn)品很多特有的性質(zhì)也會(huì)影響其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，包括產(chǎn)品特性、生產(chǎn)特點(diǎn)以及臨床前研究的結(jié)果等。

（一）受試者的保護(hù)

受試者的選擇需要考慮多方面的因素，選擇宗旨是能使研究受試者的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)與潛在獲益經(jīng)過慎重評(píng)估，同時(shí)能實(shí)現(xiàn)研究的科學(xué)目的。

在早期臨床試驗(yàn)階段，所預(yù)期的獲益或風(fēng)險(xiǎn)存在很大的不確定性。對(duì)于預(yù)期作用持久或永久以及侵入性給藥等高風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，在試驗(yàn)中應(yīng)選擇預(yù)期治療可能獲益的患者。

選擇患者作為受試者時(shí)，應(yīng)充分考慮患者疾病的嚴(yán)重程度和疾病的不同階段以及現(xiàn)有治療手段，如果不能獲得有效的治療，特別是不可治愈性疾病重度致殘和危及生命時(shí)，患者接受細(xì)胞治療臨床研究是合理的。同時(shí)應(yīng)確定并減小受試者可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。

在受試者的選擇中，還應(yīng)關(guān)注，如果患者將來需要通過細(xì)胞、組織或器官移植治療該或其他疾病，異體細(xì)胞治療產(chǎn)品誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體可能會(huì)影響到移植的成功率。

受試者選擇可能會(huì)影響臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，應(yīng)盡可能減少風(fēng)險(xiǎn)、提高分析結(jié)果的能力，并增加對(duì)個(gè)體受試者和社會(huì)的獲益。

對(duì)受試者可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)和獲益應(yīng)在知情同意書中給予充分表述。

（二）藥效學(xué)

即使受試的細(xì)胞治療產(chǎn)品的作用機(jī)制尚不清晰，但對(duì)其主要的作用應(yīng)有所了解。

在早期臨床試驗(yàn)中，通常其主要目的是評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，常見的次要目的則是初步評(píng)估產(chǎn)品有效性，即藥效學(xué)評(píng)價(jià)。評(píng)估指標(biāo)為可能提示潛在有效性的短期效應(yīng)或長(zhǎng)期結(jié)局。這些概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)可以對(duì)后續(xù)的臨床開發(fā)提供支持。在細(xì)胞治療產(chǎn)品的活性評(píng)估中，可以包括基因表達(dá)、細(xì)胞植入、形態(tài)學(xué)變化和其他生物標(biāo)志物等特殊指標(biāo)，也可以包括免疫功能變化、腫瘤體積改變或各種類型的生理應(yīng)答等更常見的指標(biāo)以及因技術(shù)發(fā)展可以檢測(cè)的指標(biāo)。

如果使用細(xì)胞治療產(chǎn)品的目的是糾正功能缺陷或受損的細(xì)胞或組織的生物學(xué)功能，則應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞治療產(chǎn)品功能學(xué)檢測(cè)。如果細(xì)胞治療產(chǎn)品的預(yù)期用途是修復(fù)/免疫調(diào)節(jié)/替換細(xì)胞/組織，并有望能夠終生發(fā)揮功能，則相關(guān)的結(jié)構(gòu)/組織學(xué)檢測(cè)指標(biāo)可作為潛在的藥效學(xué)標(biāo)志物而進(jìn)行檢測(cè)，包括鏡檢、組織學(xué)檢測(cè)、成像技術(shù)或酶活性指標(biāo)檢測(cè)等。

當(dāng)細(xì)胞治療產(chǎn)品包含非細(xì)胞成分時(shí)，應(yīng)對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性、體內(nèi)降解速率和生物學(xué)功能等進(jìn)行綜合評(píng)估。

（三）藥代動(dòng)力學(xué)

傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法并不適合人的細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)研究。應(yīng)盡可能開展細(xì)胞治療產(chǎn)品的體內(nèi)過程研究。臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)研究要求、可能采取的方法及可行性進(jìn)行討論，并注意在細(xì)胞治療產(chǎn)品預(yù)期的活性過程中，重點(diǎn)檢測(cè)細(xì)胞的活力、增殖與分化能力、體內(nèi)的分布/遷移和相關(guān)的生物學(xué)功能。

如果需對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行多次（重復(fù)）給藥，臨床方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮細(xì)胞治療產(chǎn)品在體內(nèi)的預(yù)期存活時(shí)間及相應(yīng)的功能。

（四）劑量探索

早期臨床試驗(yàn)的目的之一是探索細(xì)胞治療產(chǎn)品的有效劑量范圍。如可能，還應(yīng)確定最大耐受劑量。

應(yīng)基于在產(chǎn)品的質(zhì)量控制研究和臨床前研究中所獲得的結(jié)果來確定細(xì)胞治療產(chǎn)品給藥劑量，并充分考慮產(chǎn)品的生物學(xué)效力。

與小分子藥物不同，細(xì)胞治療產(chǎn)品的首次人體試驗(yàn)起始劑量一般難以從傳統(tǒng)的非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)中評(píng)估確定，但其既往臨床使用經(jīng)驗(yàn)（如有）可能有助于合理地確定臨床起始劑量。很多細(xì)胞治療產(chǎn)品會(huì)長(zhǎng)期存在于受試者體內(nèi)或作用時(shí)間持久，所以首次人體試驗(yàn)應(yīng)采用單次給藥方案，只有在初步了解產(chǎn)品的毒性和作用持續(xù)時(shí)間之后，才可考慮重復(fù)給藥。

細(xì)胞治療產(chǎn)品通常采用半對(duì)數(shù)遞增（100.5倍）的方法來制定劑量遞增方案。給藥劑量增幅的設(shè)定應(yīng)該考慮到臨床前數(shù)據(jù)中與劑量變化有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和活性以及現(xiàn)有的任何臨床數(shù)據(jù)。同時(shí)應(yīng)充分考慮細(xì)胞治療產(chǎn)品特有的安全性風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)定足夠的給藥間隔和隨訪時(shí)間，以觀察急性和亞急性不良事件。

盡管細(xì)胞治療產(chǎn)品的給藥劑量可能取決于患者的個(gè)體情況，然而早期臨床試驗(yàn)所提供的劑量探索研究的證據(jù)仍然是確證性臨床試驗(yàn)中給藥劑量確定的重要依據(jù)。

（五）臨床有效性

通常，臨床有效性的確證性試驗(yàn)應(yīng)在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中開展，應(yīng)有足夠樣本量、合理的對(duì)照并選擇具有臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)。同時(shí)，該臨床試驗(yàn)應(yīng)能夠提供可產(chǎn)生預(yù)期治療效果的臨床給藥方案、治療效果的持續(xù)時(shí)間以及在目標(biāo)人群中的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)特定適應(yīng)癥的確證性研究應(yīng)符合現(xiàn)有的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。在研究過程中，如果與上述原則有偏離應(yīng)提供合理的解釋。

可以使用以往經(jīng)過驗(yàn)證或普遍認(rèn)可的指標(biāo)作為替代終點(diǎn)，該替代終點(diǎn)應(yīng)具有臨床意義并與治療有效性相關(guān)。如果產(chǎn)品的有效性依賴于該產(chǎn)品需要長(zhǎng)期維持輸入細(xì)胞的生物學(xué)活性，臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間應(yīng)按照該產(chǎn)品的預(yù)期生物學(xué)活性設(shè)計(jì)，并應(yīng)提供長(zhǎng)期的患者隨訪計(jì)劃。

（六）臨床安全性

細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研發(fā)全過程。

應(yīng)對(duì)非臨床研究中出現(xiàn)的所有安全性問題進(jìn)行分析并提出解決措施，尤其是在缺乏相應(yīng)的動(dòng)物模型進(jìn)行安全性評(píng)估或缺乏同源動(dòng)物模型來預(yù)測(cè)人與動(dòng)物在生理學(xué)存在差異的情況下的安全性評(píng)估。

在確定臨床研究方案和患者目標(biāo)人群時(shí)，應(yīng)該將細(xì)胞治療作為一個(gè)整體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如在實(shí)施細(xì)胞治療產(chǎn)品所需的手術(shù)或免疫抑制治療等過程中。

早期試驗(yàn)中，其主要目的是評(píng)價(jià)安全性?；陲L(fēng)險(xiǎn)考慮，應(yīng)在首例受試者安全性盡可能充分暴露后再逐例入組其他受試者。安全性評(píng)價(jià)的一般性監(jiān)測(cè)通常包括癥狀記錄和常規(guī)的臨床檢查，具體的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目取決于多種因素，如產(chǎn)品的性質(zhì)和作用機(jī)制、研究人群、動(dòng)物研究的結(jié)果和任何相關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)。除了針對(duì)預(yù)期和非預(yù)期安全性問題的一般性項(xiàng)目檢查和監(jiān)測(cè)外，還可以針對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的特定預(yù)期安全性問題進(jìn)行評(píng)估。如急性或遲發(fā)性輸注反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征、自身免疫反應(yīng)、移植物失功或細(xì)胞治療產(chǎn)品失活、移植物抗宿主反應(yīng)、伴發(fā)惡性疾病、供體傳染性疾病的傳播、病毒重新激活等。申請(qǐng)者應(yīng)該收集臨床試驗(yàn)中的所有不良事件。

在細(xì)胞治療產(chǎn)品的確證性臨床試驗(yàn)及上市后階段，除一般的癥狀記錄和常規(guī)的臨床檢查外，還應(yīng)注意一些重要生物學(xué)過程的改變，包括免疫應(yīng)答、免疫原性、感染以及惡性轉(zhuǎn)化等。

由于細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥理學(xué)活性可能起效緩慢或者延遲，因此，無論受試者是否接受了整個(gè)治療方案，都應(yīng)該持續(xù)監(jiān)測(cè)安全性和藥理學(xué)活性。對(duì)于預(yù)期具有長(zhǎng)期活性的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行隨訪以確定治療產(chǎn)品的長(zhǎng)期有效性及充分暴露產(chǎn)品相關(guān)的安全性問題。隨訪持續(xù)時(shí)間應(yīng)能提供初步的有效性證據(jù)和該產(chǎn)品的活性持續(xù)時(shí)間，并應(yīng)考慮該產(chǎn)品是否引起遲發(fā)型安全性問題等因素。

基于風(fēng)險(xiǎn)考慮，建議開展重復(fù)給藥產(chǎn)品的臨床安全性研究。確定最大安全劑量時(shí)應(yīng)該考慮到重復(fù)給藥的可能性。

在細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中，不良反應(yīng)的頻率或嚴(yán)重程度存在相當(dāng)大的不確定性，因此，臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該包括停止標(biāo)準(zhǔn)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案，并成立獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)。

（七）風(fēng)險(xiǎn)管理方案

在制訂風(fēng)險(xiǎn)管理方案時(shí)，應(yīng)闡述常規(guī)藥物警戒及產(chǎn)品的可追溯性。同時(shí)應(yīng)考慮細(xì)胞治療產(chǎn)品在給藥、個(gè)體化制備、特殊處理（如有效期短暫）或輔助治療中可能帶來的療效和安全性差異。作為風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分，應(yīng)制定規(guī)范可行的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

細(xì)胞治療產(chǎn)品可能需要特定的長(zhǎng)期研究來監(jiān)測(cè)特定的安全性問題，包括失效。應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期安全性問題，如感染、免疫原性/免疫抑制和惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)行評(píng)估。需要有足夠的隨訪時(shí)間以評(píng)價(jià)其安全性。

在現(xiàn)階段，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，患者的隨訪時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)，甚至終身隨訪。隨著對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的增加，可延長(zhǎng)或縮短隨訪間隔時(shí)間。

根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的生物學(xué)特性，可能需要開展特定的流行病學(xué)研究。

七、名詞解釋

原材料（Raw materials）：指生產(chǎn)過程中使用的所有生物材料和化學(xué)材料，不包括輔料。

生產(chǎn)過程細(xì)胞（Ancillary cells）：系指用于制備病毒載體等，起到包裝輔助作用而不回輸給受者的細(xì)胞。

細(xì)胞批次（Cell batch）：系指取自個(gè)體的一次采集的細(xì)胞，經(jīng)生產(chǎn)全過程制成的終末細(xì)胞培養(yǎng)物或收獲物。

成瘤性（Tumorigenicity）：系指細(xì)胞接種動(dòng)物后在注射部分和（或）轉(zhuǎn)移部位由接種細(xì)胞本身形成腫瘤的能力。即接種的細(xì)胞自身形成腫瘤的能力。

致瘤性（Oncogenicity）：系指細(xì)胞裂解物中的化學(xué)物質(zhì)、病毒、病毒核酸或基因以及細(xì)胞成分接種動(dòng)物后，導(dǎo)致被接種動(dòng)物的正常細(xì)胞形成腫瘤的能力。即接種物（細(xì)胞和/或裂解物）促使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的能力。